伦敦病人带来的好消息与“坏消息” – 健康报微信公众号文章

近日,《柳叶刀-艾滋病》最新论文报告了全球第二例通过干细胞移植治愈的艾滋病病例,移植的干细胞来自有HIV病毒感染进入受体基因缺失的捐献者。研究显示,在停止抗逆转录治疗后的30个月中,患者血液中无活性病毒感染。研究者表示,虽然这是第二位可能得到治愈的艾滋病患者,但治疗存在高风险,且仅适用于某些艾滋病同时又有癌症的患者。那么,这位来自伦敦的艾滋病患者分别带来了哪些好消息与“坏消息”,记者日前采访了业内专家。

好消息:给抗艾道路带来新曙光

在了解伦敦病人之前,先回顾一下柏林病人。1995年,一位名叫蒂莫西雷布朗的人被确诊患上艾滋病,在11年后,他又罹患急性骨髓性白血病。随后,布朗的医生决定进行一次大胆的尝试,他从 60 名骨髓捐赠者中挑选出一名特殊的捐赠者,这名捐赠者携带 CCR5-Δ32 突变基因。CCR5 此前被证明是 HIV 病毒侵入T细胞的一种受体,有 1% 的欧洲人天生携带 CCR5-Δ32 的突变。后来的研究发现,这种突变让他们先天对 CCR5 (R5) 嗜性 HIV 病毒免疫。2011年,布朗在接受了长达三年半治疗,包括全身放疗、两轮干细胞移植和药物化疗,移植的目的是将患者原本的免疫细胞杀死,然后替换成捐献者的基因型,从而抑制病毒复制;放疗和化疗是为了杀死自己有癌的免疫细胞。因此,布朗成为第一例被报道的HIV治愈患者。

《柳叶刀-艾滋病》最新论文报告了全球第二例通过干细胞移植治愈的患癌艾滋病病例,移植的干细胞来自有同样CCR5基因缺失的捐献者。研究人员在“伦敦患者”中断抗逆转录病毒治疗的第29个月时,对患者的脑脊液、肠组织或淋巴组织进行了超灵敏病毒载量取样;第30个月时进行了血液病毒载量取样。研究显示,在停止抗逆转录治疗后的30个月中,患者血液中无活性病毒感染。研究者通过对伦敦患者的长期随访显示,患者体内无可检测到的活性HIV病毒,结果证明,这是第二位得到治愈的艾滋病患者——再次证明通过干细胞移植治愈艾滋病是可能的。

伦敦病人与柏林病人的治疗方式异曲同工。“两者的技术手段是一样的,都是通过骨髓移植的方式,将携带CCR5-Δ32突变基因的干细胞移植给病人体内。”清华大学艾滋病综合研究中心主任张林琦说,“柏林病人”和“伦敦病人”被治愈,具有里程碑式意义。但目前,艾滋病还没有公认的“治愈”标准,从研究病毒在体内复制的动力学来看,如果观察到停药后这个病人的病毒没有反弹,就可以说这个病人治愈了。因为如果反弹,停药后一个月内肯定会死灰复燃。因此,“伦敦病人”在30个月甚至更长时间没有反弹,基本上可以说是被治愈了,也就是说病毒从体内被清除掉了。“这不仅证明了一种疗法的有效性,也指明了一个值得继续探索的方向。”

国际知名HIV研究专家、美国乔治梅森大学国家生物防御和传染病中心终身教授吴云涛表示,“以往我们认为清除体内的艾滋病病毒是不可能事件,两例患者相继出现,证明清除不是偶然,而且证明完全清除病毒的可能性,至少让研究者看到新的曙光,更加增强了研究的信心。”

“坏消息”:不具有推广意义

就像一枚硬币具有正反两面,“伦敦病人”的出现同样具有两面性。此次报告的研究者提醒到:“需要注意的是,这种治疗方法风险很高,且仅能作为患有恶性致命血液系统肿瘤的艾滋病患者的最后治疗手段。因此,这种方法目前不能广泛应用于抗逆转录病毒治疗有效的艾滋病患者。”

“很遗憾,这种疗法还不具有推广性,因为对技术等各方面要求太多了。”张林琦表示,最主要的原因是合适的骨髓捐赠者较为稀缺,世界上只有很少人携带CCR5-Δ32等位基因,而世界艾滋病人数则超过千万例。此外, 骨髓移植过程风险性非常大,技术操作非常难,而且存在一定死亡率,供者与受者之间骨髓的配型又很难。即使骨髓移植成功,患者还需要继续服用免疫抑制剂,来维持供者与受者免疫不相互排斥的平衡状态。“因此,目前我们也只能说有两例艾滋病患者治愈了,而不能说艾滋病被治愈了。”

“现有的抗艾滋病药物已经能够很好地抑制病毒,而且能够延长感染者的寿命,和正常人一样,比如NBA名宿“魔术师”约翰逊。”吴云涛认为,这种方式只适合于特定人群,对于只患有艾滋病的病人来说,并无必要接受可能会对身体造成额外伤害的疗法。“柏林病人”和“伦敦病人”之所以都采取骨髓治疗的方法,是因为他们患有癌症必须采取骨髓移植的方法治疗,否则就会有生命危险。在这种情况下,骨髓移植疗法是确定的,只不过需要骨髓移植的供者携带CCR5-Δ32突变基因。

吴云涛介绍,目前,艾滋病病毒有两类,绝大部分为R5病毒,进入细胞的受体是CCR5;还有一部分突变成X4病毒,受体为CXCR4。如果艾滋病人体内存在两种病毒,即便移植了携带CCR5-Δ32突变基因的干细胞,那么X4艾滋病毒还是会进入CXCR4细胞进行复制。曾经有例德国艾滋病患者就是如此,天生没有CCR5受体,按理论上说,应该具有抗艾滋病毒的能力,但后来还是感染了艾滋病,研究发现正是由于X4病毒感染而至。“所以,并不是把CCR5受体拿掉就万事大吉,这也是一种误解。”此外,对于“治愈”的根本机理还没搞清楚,究竟是因为自身免疫抑制剂的缘故,还是因为放疗和化疗,或是其他原因,还需要进一步验证。

从成本上来看,张林琦表示,“伦敦病人”的治疗成本很高,骨髓采集、全身性清髓,以及其他监控应急措施等,这些费用远比常规疗法高出太多。按照现有操作模式,该疗法成本几乎不可能降下来,首先找到供者就要花费很大,临床骨髓移植、安全保障等都需要高昂费用。“科学正是如此,起初取得一个突破不惜代价。一旦有所突破,接下来就要思考如何开发更安全、更经济、更具普适性的方法。”

技术还有待磨炼

“我们有理由相信,新一代的基因编辑技术能够在治疗和治愈艾滋病的道路上发挥更大作用。”张林琦表示,按照基因编辑技术的原理,如果能把普通捐赠者骨髓里的CCR5基因有效敲除掉,就可以大大增加对艾滋病有治疗意义的骨髓来源,或者直接使用艾滋病患者自己的细胞进行体外基因敲除,能够避免移植排斥反应。

实际上,我国也有专家学者开展了类似的科学研究。北京大学邓宏魁教授的研究组、解放军总医院第五医学中心陈虎研究组及首都医科大学附属北京佑安医院吴昊研究组合作,在国内首次完成基因编辑干细胞治疗艾滋病和白血病患者,并在《新英格兰医学杂志》上发表了相关研究论文。该研究阐述了使用 CRISPR 技术编辑造血干细胞中的 CCR5 后进行移植以规避伦理学和安全问题的方法,有望让“柏林病人”和“伦敦病人”量产。

张林琦表示,这是世界上首次报道通过基因编辑技术敲除人体造血干细胞CCR5基因,回输给艾滋病及急性淋巴细胞白血病患者,在安全性和有效性等研究方面,获得了宝贵的数据。但目前面临的问题包括基因敲除的精度、准确性和效率。如果敲除效率达不到100%,也无法达到治愈的目标。因为病毒会扩散到没有敲除掉CCR5基因的细胞中,使得病毒再次反弹。“达到把CCR5基因100%敲除掉的目标,还要走一段艰苦的探索之路。”

“达到治愈的目标,还有两种思路。”吴云涛介绍,一种是有少部分艾滋病毒留在体内,但不需要靠药物抑制而是靠自身免疫系统,这就是所谓的“功能性治愈”,相信近10-20年时间技术有可以达到。另一种,长期服药会带来很多副作用,如果能够筛选出低毒的天然植物药物,接近于自然的治疗方式代替药物,以控制体内病毒载量,这样可以推广至广袤的非洲大陆,帮助更多的艾滋病患者。


文:健康报记者 杨金伟

编辑:彭艳

审核:陈会扬 曹政 闫龑





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